Desde muy pequeño, Francesco demostró tener una gran piedad y auténtica devoción. Años más tarde, su madre testificaría: «no cometió nunca ninguna falta, no hizo caprichos, siempre obedeció a mí y a su padre, cada mañana y cada tarde iba a la iglesia a visitar a Jesús y a la Virgen. Durante el día no salió nunca con los compañeros. A veces le dije: “Francì, sal un poco a jugar. Él se negó diciendo: no quiero ir porque ellos blasfeman» Llamaba la atención que desde niño, según testificaron varias personas, se le vio a Francesco luchando con el demonio, quien le acosaba, quizás sabiendo del bien que haría años más tarde.
El testimonio de un fraile pidiendo limosna por la calle, conmovió tanto a Francesco, que a los dieciséis años decidió ingresar al convento de Morcone, de la Orden de Hermanos Menores Capuchinos. En 1904, tras pronunciar sus primeros votos temporales, el joven fraile fue enviado al convento de Santa Elia para continuar sus estudios. Es en Santa Elia donde sucede por primera el milagro de la bilocación, el cual se repetiría varias veces en la vida de San Pío. En esa ocasión, se le vio al mismo tiempo en el convento y asistiendo a un parto difícil de una de sus hijas espirituales.
Dos años más tarde, en 1907, tras profesar sus votos solemnes, el joven Francesco fue enviado al convento de Serracapriola. La geografía del lugar no hizo bien a la frágil salud del joven fraile, quien siempre había sufrido de una constitución enfermiza. Por ello, al año siguiente se decidió su traslado a Montefusco, donde recibió las órdenes menores. En agosto de 1910, fue ordenado sacerdote en la catedral de Benevento.
Tras su ordenación, el Padre Pío regresó a su casa natal por motivos de salud, donde permaneció los siguientes seis años. En 1916, se le pidió que se trasladara al convento de San Giovanni Rotondo, donde viviría el resto de sus días.
En San Giovanni Rotondo, el Padre Pío era conocido por pasar largas noches en vela, andando por todo el convento, así como por pasar largos ratos frente al Santísimo. Durante el día, su predilección era el confesionario, en el que pasaba hasta catorce horas confesando a las cientos de personas que asistían a purgar sus pecados de manos de este hombre con fama de santo.
